Созданию Пермской художественной галереи предшествует ряд событий, серьёзно повлиявших на становление музея и его коллекции. В 1890 г. в Перми был создан Научно-промышленный музей, при котором в 1902 году открылся художественный отдел. К 1907 г. в собрании отдела числились работы профессора Академии художеств, исторического живописца Василия Верещагина и его брата Петра Верещагина, подаренные родной Перми. В отдел поступали работы выдающихся русских художников (Николай Гущин, братья Сведомские и др.) – это и послужило основой формирования коллекций будущего Художественного музея, открывшегося 7 ноября 1922 года.
Важнейшая часть коллекции музея формировалась благодаря его основателям, исследователям истории культуры Пермского края Александру Сыропятову и Николаю Серебренникову. В 1920-е годы были организованы исследовательские экспедиции по территории края, в результате которых были собраны коллекции Пермской деревянной скульптуры, золотого лицевого и орнаментального шитья, предметов культа и Строгановской иконы. К 1925 г. коллекция музея уже насчитывала более 4000 предметов. Первый директор музея Александр Сыропятов писал: «Открытием в Перми Художественного музея положено начало большому и серьезному делу, значение которого при нормальном его развитии подлежит оценивать в широком, общереспубликанском, но отнюдь не только в пермском масштабе…».
В 1920-е годы коллекция музея пополнялась за счёт Государственного музейного фонда, созданного в результате национализации частных собраний. В Москве были открыты Музеи новой живописной культуры, нового западного искусства и другие. В последствие многие из них были расформированы и произведения переданы в провинциальные музеи, в том числе и пермский. В 1929 году впервые в стране в музее открылась экспозиция современного искусства Урала, ставшая началом собиранию искусства XX века. В 1932 году Музей открывается в здании бывшего Спасо-Преображенского кафедрального собора, в котором удалось сохранить уникальный резной иконостас, привезенный из монастыря, находящегося в селе Пыскор. В 1936 году Музей получает новое название – Пермская государственная художественная галерея. В период Великой отечественной войны в здании галереи разместились на хранение коллекции Государственного русского музея, также там находилась мастерская по изготовлению агитационных плакатов, руководителем которой был директор Николай Серебренников. Многие из этих плакатов вошли в коллекцию.
В 1960-1990-е годы научные сотрудники галереи участвовали в экспедициях, в результате которых были собраны предметы народного искусства Пермского края: народная икона, костюм, керамика, ткачество, роспись по дереву. В конце XX века галерея начала тесно сотрудничать с зарубежными художниками, коллекционерами и искусствоведами. Известный немецкий коллекционер искусства XX века Юрген Вайхардт принёс в дар более 150 графических листов из своего собрания, член Королевской академии искусств Великобритании, художник Кирилл Соколов подарил галерее часть своих работ, а также коллекцию старой английской гравюры. Центральным местом в собирательской деятельности галереи является коллекция русского искусства XVI – начала XXI веков, которая полно и ярко отражает процесс развития художественной культуры России и Пермского края.